Цилозек (Cilozek) 100 мг, 60 таблеток

Цилозек (Cilozek)
 

Склад
діюча речовина: цилостазол;
1 таблетка містить цилостазолу 100 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, кальцію кармелоза, магнію стеарат.
Лікарська форма
Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі пласкі круглі таблетки з відтиском «100» з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Антитромботичні засоби.
Код АТХ B01A C23.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Лікарський засіб покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанцією при переміжній кульгавості (або максимальною дистанцією ходьби, МДХ) та початковою дистанцією переміжної кульгавості (або безболісною дистанцією ходьби, БДХ) у тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень при різних навантаженнях було встановлено значне абсолютне покращення на 42 метри максимальної дистанції ходьби (МДХ) порівняно з плацебо. Це відповідає відносному покращенню 100 % від плацебо. Цей ефект був дещо нижчим у хворих на цукровий діабет.
Цилостазол має вазодилататорний ефект, що було підтверджено вимірюванням кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м’язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.
Дослідження продемонстрували, що цилостазол спричиняє оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективне проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ (аденозиндифосфорна кислота) та адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, а після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації проходило у межах 48-96 годин без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, які циркулюють у плазмі крові. Прийом лікарського засобу знижує рівень тригліцеридів та підвищує рівень HDL-холестеролу (холестерол ліпопротеїдів високої щільності). Тривале застосування лікарського засобу не спричиняло збільшення рівня летальності серед пацієнтів порівняно з плацебо.
Фармакокінетика.
При регулярному прийомі цилостазолу у дозі 100 мг двічі на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. Сmax цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно з підвищенням дози. Проте AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно до дозування. Період напіввиведення цилостазолу становить 10,5 години. Існує два головних метаболіти – дегідроцилостазол та 4'-транс-гідроксицилостазол, що мають близькі показники напіввиведення. Дегідрометаболіт має в 4-7 разів вищу антитромботичну активність, ніж початкова речовина, а 4'-транс-гідроксиметаболіт – 1/5 від активності цилостазолу. Концентрації у плазмі крові (визначені за допомогою AUC) дегідро- та 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41 % та 12 % від концентрації цилостазолу відповідно.
Метаболізм
Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму та подальшого виведення його метаболітів із сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, – CYP3A4, меншою мірою – CYP2C19 та ще меншою мірою CYP1A2.
Виведення
Головний шлях виведення – з сечею (74 %), залишкові кількості виділяються з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виділяються з сечею, а менш ніж 2 % його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30 % від початкової дози виділяється з сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5 % від загальної кількості.
Розподіл
Цилостазол зв’язується з білками крові на 95-98 %, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт та 4'-транс-гідроксиметаболіт зв’язуються з білками крові на 97,4 % та 66 % відповідно.
Немає підтвердження здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цилостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку або статі пацієнтів 50-80 років.
В осіб із тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27 % вищою, а Сmax та AUC були відповідно на 29 % та 39 % нижчими, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Сmax та AUC дегідрометаболіту були відповідно на 41 % та 47 % нижчими у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Сmax та AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу були на 173 % та 209 % вищими в осіб із тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.
Показання
Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у пацієнтів з переміжною кульгавістю, які не мають болів у стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II за Фонтейном).
Застосовувати як терапію другої лінії для пацієнтів, у яких зміна стилю життя (включаючи відмову від куріння та контрольовані програми занять спортом) та інші відповідні заходи не призвели до значного послаблення симптомів переміжної кульгавості.
Протипоказання
Відома гіперчутливість до цилостазолу або до будь-якого компонента препарату;
тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 25 мл/хв);
помірна або тяжка печінкова недостатність;
застійна серцева недостатність;
вагітність;
будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення, нещодавній геморагічний інсульт (протягом 6 місяців), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабоконтрольована артеріальна гіпертензія);
шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків або мультилокулярна шлуночкова ектопія в анамнезі у пацієнтів, які проходили або не проходили відповідну терапію, а також подовження інтервалу QT;
тяжка тахіаритмія в анамнезі;
одночасне лікування двома або більше додатковими антитромбоцитарними засобами або антикоагулянтами (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан або апіксабан);
нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців або коронарне втручання протягом останніх 6 місяців.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Антитромботичні засоби. Цилостазол є інгібітором фосфодіестерази ІІІ з антитромбоцитарною активністю. Його застосування здоровим добровольцям у дозі 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Сумісне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов’язане з підвищенням на 23-25 % пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом тільки АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до збільшення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали АСК та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.
Клопідогрель та інші антитромбоцитарні засоби. Сумісний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЧ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Усі здорові добровольці мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю як монотерапії та при сумісному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Проте потрібно дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними засобами. Слід розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказано пацієнтам, які приймають два або більше додаткових антитромбоцитарних/ антикоагулянтних засобів. Більш висока частота випадків крововиливів спостерігалася при одночасному застосуванні клопідогрелю, АСК і цилостазолу у процесі дослідження CASTLE.
Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин). При одноразовому прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПЧ, АЧТЧ, час кровотечі). Проте рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним засобом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказано пацієнтам, які приймають два або більше додаткових антитромбоцитарних/ антикоагулянтних засобів.
Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 та CYP2C19, і меншою мірою – CYP1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромбоцитарну активність у 4-7 разів вищу, ніж цилостазол, імовірно, утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-гідроксиметаболіт з активністю, що дорівнює 1/5 активності цилостазолу, імовірно, утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, засоби, що пригнічують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 % та 42 % відповідно та можуть підвищувати побічні ефекти цилостазолу.
Може бути необхідним зниження дози цилостазолу до 50 мг 2 рази на добу залежно від індивідуальної ефективності та переносимості.
Застосування цилостазолу з еритроміцином (інгібітором CYP3A4) призводило до збільшення AUC цилостазолу на 72 %, що супроводжувалося збільшенням AUC його дегідрометаболіту на 6 % і збільшенням AUC 4`-транс- гідроксиметаболіту на 119 %. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 34 % при одночасному його прийомі з еритроміцином. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з еритроміцином та з подібними лікарськими засобами (наприклад, із кларитроміцином).
Сумісний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг та цилостазолу 100 мг призводив до підвищення AUC цилостазолу на 117 %, яке супроводжувалося зниженням на 15 % AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87 % AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 35 % при одночасному застосуванні з кетоконазолом. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з кетоконазолом та з подібними засобами (наприклад, з ітраконазолом).
Застосування 100 мг цилостазолу 2 рази на добу з дилтіаземом (слабкий інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44 %, яке супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 4 % та збільшенням AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту на 43 %. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 19 % при одночасному прийомі з дилтіаземом. Ґрунтуючись на цих даних, коригування дози не потрібно.
Прийом одноразової дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не виявляв помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу. У зв’язку з цим коригування дози не потрібно. Проте вживання великих обсягів грейпфрутового соку може мати клінічно значущий вплив на фармакокінетику цилостазолу.
Застосування цилостазолу з омепразолом (інгібітором CYP2C19) призводило до збільшення AUC цилостазолу на 22 %, яке супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 68 % і зниженням AUC 4'транс-гідроксиметаболіту на 36 %. З урахуванням значень AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 47 % при одночасному прийомі з омепразолом. На підставі цих даних рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному прийомі з омепразолом.
Субстрати ферменту цитохрому Р450. Було відзначено підвищення цилостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) та його β-гідроксикислоти до 70 %. Слід дотримуватися обережності при сумісному прийомі цилостазолу із субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Потрібно дотримуватися обережності при одночасному прийомі цилостазолу зі статинами, що метаболізуються ферментами цитохрому CYP3A4, наприклад із симвастатином, аторвастатином і ловастатином.
Індуктори ферменту цитохрому Р450. Вплив індукторів CYP3A4 та CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не був досліджений. Теоретично антитромботична дія може бути змінена, тому необхідно проводити моніторинг у разі застосування цилостазолу з індукторами CYP3A4 та CYP2C19.
Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі крові на 18 %.
Інші потенційні взаємодії
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з будь-яким іншим засобом, здатним знижувати артеріальний тиск, через можливість розвитку адитивного гіпотензивного ефекту, що супроводжується рефлекторною тахікардією.
Особливості щодо застосування
Прийнятність лікування цилостазолом слід ретельно оцінювати поряд з іншими варіантами лікування, такими як реваскуляризація.
В силу свого механізму дії цилостазол може спричинити тахікардію, відчуття серцебиття, тахіаритмію та/або артеріальну гіпотензію. Збільшення частоти серцевих скорочень, асоційоване з цилостазолом, становить приблизно від 5 до 7 ударів на хвилину, тому у пацієнтів із ризиком даного явища лікарський засіб може спричиняти стенокардію.
За пацієнтами, які можуть бути схильні до підвищеного ризику серйозних побічних ефектів з боку серця в результаті збільшення частоти серцевих скорочень, наприклад за пацієнтами зі стабільною ішемічною хворобою серця, слід ретельно спостерігати під час лікування цилостазолом; потрібно враховувати, що цилостазол протипоказаний пацієнтам, які перенесли нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда/коронарне втручання протягом останніх 6 місяців, та пацієнтам із тяжкою тахіаритмією в анамнезі.
Слід дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу пацієнтам з ектопією передсердя і шлуночків, а також пацієнтам із фібриляцією або тріпотінням передсердя.
Пацієнтів необхідно попередити про необхідність звернутися до лікаря у випадку появи кровотеч або синців під час терапії. У разі появи очних кровотеч прийом цилостазолу необхідно припинити.
Оскільки лікарський засіб здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, збільшується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести хірургічне втручання і антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цилостазолу слід припинити за 5 днів до операції.
Надходили поодинокі повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цилостазолу. Проте декілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальний наслідок.
Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозра на інфекцію або наявні будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити, якщо є клінічні або лабораторні докази патологічних змін крові.
У пацієнтів, які приймали потужні інгібітори CYP3A4 або CYP2C19, спостерігалося збільшення рівня цилостазолу у плазмі крові. У таких випадках рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу.
Необхідна обережність при сумісному застосуванні цилостазолу з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.
Необхідно з обережністю призначати Лікарський засіб пацієнтам із передсердною або шлуночковою ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.
Необхідна обережність при сумісному прийомі цилостазолу з будь-якими іншими лікарськими засобами, що можуть знижувати артеріальний тиск, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.
Слід дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу з будь-якими іншими антитромботичними засобами.
Ефект гальмування нападу інсульту, що проявляє даний лікарський засіб, не досліджували при асимптоматичному ішемічному інсульті.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу вагітним, потенційний ризик невідомий. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик невідомий, тому цилостазол не можна приймати у період вагітності.
Період годування груддю
Дослідження на тваринах показали, що цилостазол може проникати у грудне молоко. Точні дані про проникнення цилостазолу у грудне молоко жінки відсутні. Враховуючи можливий негативний вплив на дитину, застосування лікарського засобу у період годування груддю не рекомендується. У разі необхідності лікування цилостазолом слід припинити годування груддю.
Фертильність
Дослідження на тваринах показали, що цилостазол не впливає на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Слід дотримуватися обережності, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.
Спосіб застосування та дози
Рекомендована доза лікарського засобу – по 100 мг 2 рази на добу. Цилостазол можуть призначати лікарі, які мають досвід лікування переміжної кульгавості (див. також розділ «Протипоказання»). Таблетки приймати за 30 хвилин до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі вранці та ввечері.
Прийом лікарського засобу під час їжі може підвищувати його максимальні концентрації у плазмі крові, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне покращення стану пацієнтів спостерігається після прийому лікарського засобу протягом 16-24 тижнів, іноді покращення відзначали вже після лікування протягом 4-12 тижнів. Якщо протягом 3 місяців лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію. Пацієнтам, які отримують лікування цилостазолом, слід дотримуватися змін у способі життя (відмова від куріння та фізичні вправи) і продовжувати фармакологічні втручання (наприклад, прийом ліпідознижувальних та антитромбоцитарних засобів), щоб зменшити ризик розвитку серцево-судинних явищ. Цилостазол не замінює дані види лікування.
Зменшення дози до 50 мг 2 рази на добу рекомендоване для пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що сильно інгібують CYP3A4, наприклад деякі макроліди, азольні фунгіциди, інгібітори протеази, або засоби, які сильно інгібують CYP2C19, наприклад омепразол.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Для пацієнтів із кліренсом креатиніну > 25 мл/хв спеціальна корекція дозування не потрібна. Цилостазол протипоказаний пацієнтам із кліренсом креатиніну ≤ 25 мл/хв.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Для пацієнтів з легкою формою захворювання печінки дозу не потрібно змінювати. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол активно метаболізується ферментами печінки, він протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози для цієї категорії пацієнтів.
Діти.
Лікарський засіб не рекомендується призначати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.
Передозування
Інформація про гостре передозування обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та серцеві аритмії. За пацієнтами необхідно спостерігати та проводити підтримувальну терапію. Необхідно спорожнити шлунок за допомогою індукції блювання або промивання.
Побічні ефекти
Найбільш поширені побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях лікарського засобу, були головний біль (>30 %), діарея (>15 %) та порушення роботи кишечнику (>15 %). Ці реакції зазвичай мали легку або помірну інтенсивність та іноді полегшувалися за рахунок зниження дози.
Небажані ефекти, які іноді можуть виникнути під час застосування цилостазолу, зазначені у таблиці нижче.
Частота побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних). Частота побічних реакцій, які спостерігалися у період післяреєстраційного застосування, вважається невідомою (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Збільшення кількості випадків відчуття серцебиття та периферичних набряків спостерігалося, коли цилостазол застосовували сумісно з іншими вазодилататорами, які можуть спричинити рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.
Єдиним побічним ефектом, при якому вимагали припинення лікування у ≥3 % пацієнтів, які отримували цилостазол, був головний біль. Інші поширені причини припинення лікування включали сильне серцебиття та діарею (які виникали з частотою 1,1 %).
Застосування цилостазолу може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі, і цей ризик може збільшуватися при одночасному прийомі лікарського засобу з будь-яким іншим препаратом, що чинить таку ж дію.
Ризик внутрішньоочних кровотеч може бути вищим у пацієнтів із цукровим діабетом.
У пацієнтів віком від 70 років спостерігалася підвищена частота випадків діареї та сильного серцебиття.
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Написати відгук