Дуотрав (DuoTrav) краплі 2.5 мл, 1 шт

ДУОТРАВ (DUOTRAV)
 

Склад:
діючі речовини: 1 мл розчину містить травопросту 40 мкг, тимололу 5 мг (у вигляді тимололу малеату);
допоміжні речовини: поліквад, пропіленгліколь, маніт (E 421), кислота борна, натрію хлорид, олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована 40 (HCO-40), натрію гідроксид та/або кислота хлористоводнева (для регулювання рН), вода очищена.
Лікарська форма.
Краплі очні.
Фармакотерапевтична група. Антиглаукомні препарати та міотичні засоби.
Код АТС S01E D51.
Клінічні показання.
Показання.
Для зниження внутрішньоочного тиску у хворих на відкритокутову глаукому або очну гіпертензію, які недостатньо реагують на місцеве застосування бета-блокаторів або аналогів простагландину.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів препарату.
Бронхіальна астма, бронхіальна астма або тяжке обструктивне пульмонологічне захворювання в анамнезі.
Синусова брадикардія, атріовентрикулярна блокада II або III ступеня, виражена серцева недостатність або кардіогенний шок.
Тяжкий алергічний риніт і підвищена бронхіальна реактивність, дистрофія рогівки, підвищена чутливість до інших бета-блокаторів.
Спосіб застосування та дози.
Застосування дорослим, включаючи пацієнтів літнього віку
Доза становить 1 краплю Дуотраву® в кон’юнктивальний мішок ураженого ока (очей) 1 раз на добу – вранці або ввечері. Препарат необхідно застосовувати в один і той же час.
Якщо доза була пропущена, лікування необхідно продовжити, застосовуючи наступну дозу згідно зі схемою застосування. Доза не повинна перевищувати 1 краплі в уражене око/очі на добу.
Застосування при порушеннях функції печінки та нирок
Досліджень Дуотраву® або тимололу у дозі 5 мг/мл у формі очних крапель за участю пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок не проводилось.
Дослідження травопросту за участю хворих із порушеннями функції печінки від легкого до тяжкого ступеня, а також пацієнтів із порушеннями функції нирок від легких до тяжких (кліренс креатиніну нижчий за 14 мл/хв) показали, що немає необхідності в коригуванні дози таким пацієнтам. Навряд чи існує необхідність у коригуванні дози Дуотраву® пацієнтам з порушенням функції печінки та нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Спосіб застосування
Для офтальмологічного застосування.
Розривати верхню захисну упаковку потрібно безпосередньо перед першим застосуванням. Щоб попередити контамінацію кінчика крапельниці і розчину, необхідно бути обережним та не торкатися повік, прилеглих ділянок або інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці.
Після закапування рекомендується нососльозна оклюзія або легке закриття повіки. Це знижує системну абсорбцію лікарського засобу, введеного в око, що зменшує ймовірність системних побічних ефектів.
Якщо застосовується більше одного місцевого офтальмологічного засобу, інтервал між їх застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Якщо відбувається заміна іншого офтальмологічного антиглаукомного засобу на Дуотрав®, то застосування іншого препарату припиняють і починають застосування Дуотраву® з наступного дня.
Пацієнтів необхідно проінструктувати про те, що перед введенням Дуотраву® необхідно зняти контактні лінзи та зачекати 15 хвилин після закапування дози і лише тоді вставити контактні лінзи.
Побічні реакції.
При проведенні клінічних досліджень за участю 938 пацієнтів, Дуотрав® (з бензалконію хлоридом як консервантом) вводили 1 раз на добу. Побічним ефектом, пов’язаним з застосуванням препарату, про який найбільш часто надходили повідомлення, була гіперемія ока (15 %). Майже всі пацієнти (96 %), у яких була гіперемія ока, не припиняли лікування через виникнення цього ефекту.
Нижченаведені побічні ефекти були оцінені, як пов’язані з лікуванням та класифіковані відповідно до таких умов: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000), одиничні (< 1/10000) або частота невідома (неможливо оцінити частоту їх виникнення на основі наявних даних). У кожній групі побічні ефекти за частотою представлені в порядку зменшення їх ступеня тяжкості.
Дуотрав® (з бензалконію хлоридом як консервантом)

У 3 клінічні дослідження, які проводили при розробці Дуотраву® (з полікватерніумом як консервантом), тривалістю 12 місяців, було залучено 372 пацієнта/добровольці. Побічним ефектом, пов’язаним із застосуванням Дуотраву® (з полікватерніумом як консервантом), про який повідомлялося найчастіше, була гіперемія ока (11,8 %), включаючи гіперемію ока або кон’юнктиви. Більшість пацієнтів (91 %), у яких спостерігалася гіперемія ока, були змушені припинити терапію через виникнення цієї реакції.
Нижченаведені побічні ефекти спостерігалися під час клінічних досліджень.
Дуотрав® (з полікватерніумом-1 у якості консерванту)

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні одного з діючих компонентів, можуть потенційно виникнути і при застосуванні препарату Дуотрав®.
Травопрост
Офтальмологічні порушення: увеїт, кон’юнктивальні порушення, кон’юнктивальні фолікули, гіперпігментація райдужної оболонки.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: ексфоліація шкіри.
Тимолол
Порушення обміну речовин та травної системи: гіпоглікемія.
Порушення з боку нервової системи: ішемія судин головного мозку, міастенія gravis.
Офтальмологічні порушення: диплопія.
Порушення з боку серцево-судинної системи: зупинка серця, атріовентрикулярна блокада, прискорене серцебиття.
Порушення з боку дихальних шляхів, торакальні та медіастинальні порушення: дихальна недостатність, закладеність носа.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота.
Порушення загального характеру та стани, пов’язані з місцем введення: астенія.
Передозування.
Малоймовірно, що місцеве передозування призведе до виникнення токсичного ефекту або буде пов’язане із ним. Найпоширенішими симптомами системного передозування тимололом є брадикардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм та серцева недостатність. При передозуванні Дуотраву® лікування повинно бути симптоматичним. Діаліз неефективний.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Травопрост чинить шкідливу фармакологічну дію на вагітних та/або плід/новонароджену дитину.
Контрольовані епідеміологічні дослідження, проведені з бета-блокаторами системного застосування, не показали негативного впливу на формування плода, однак деякі фармакологічні ефекти, такі як брадикардія, спостерігалися у плодів та новонароджених. Під час дослідження за участю обмеженої кількості вагітних, не спостерігалося побічного впливу тимололу у формі очних крапель на перебіг вагітності або здоров’я плода/новонародженої дитини, однак були повідомлення про брадикардію та аритмію в одному із випадків у плода жінки, яка застосовувала тимолол, очні краплі. На даний момент інших епідеміологічних даних немає.
Дуотрав® не можна застосовувати під час вагітності без явної необхідності.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція
Дуотрав® не можна застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують адекватні засоби контрацепції (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Годування груддю
Невідомо, чи проникає травопрост у вигляді очних крапель у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що травопрост і його метаболіти здатні проникати в грудне молоко. Тимолол проникає в грудне молоко, однак, виходячи із терапевтичних доз тимололу у формі очних крапель, розрахована доза для дитини була б дуже низькою для того, щоб спричинили клінічну блокаду бета-рецепторів. Застосування Дуотраву® жінкам, які годують груддю, не рекомендується.
Фертильність
Немає даних стосовно впливу препарату Дуотрав® на репродуктивну функцію людини. Дослідження на тваринах показали, що травопрост та тимолол у дозі, що у 250 разів перевищувала максимальну рекомендовану дозу в око, не виявляють шкідливого впливу на репродуктивну функцію людини.
Діти.
Безпека і ефективність препарату Дуотрав® для дітей та підлітків віком до 18 років не була встановлена, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.
Особливості застосування.
Як і інші офтальмологічні препарати для місцевого застосування, травопрост і тимолол абсорбуються системно. Через наявність бета-адренергічного активного компонента, тимололу, при застосуванні можуть виникнути ті ж небажані реакції з боку серцево-судинної системи та легенів, як і при застосуванні системних блокаторів бета-адренергічних рецепторів. Перед тим як розпочинати лікування тимололом, слід належним чином компенсувати серцеву недостатність. Необхідно здійснювати моніторинг пацієнтів з тяжкими захворюваннями серця в анамнезі щодо ознак серцевої недостатності, включаючи вимірювання пульсу. Поступали повідомлення про реакції з боку дихальної та серцево-судинної системи, в тому числі смерті, внаслідок бронхоспазму у пацієнтів з астмою та, в рідкісних випадках, смерті у зв’язку з серцевою недостатністю після введення тимололу малеату. Блокатори бета-адренергічних рецепторів потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам, схильним до спонтанної гіпоглікемії, або хворим на діабет (особливо з лабільним діабетом), оскільки блокатори бета-адренорецепторів можуть маскувати симптоми та ознаки гострої гіпоглікемії. Вони також можуть маскувати ознаки гіпертиреозу і можуть стати причиною погіршення стану при стенокардії Принцметала, тяжких порушеннях периферичного та центрального кровообігу та артеріальної гіпотензії.
Простагландини та їх аналоги є біологічно активними речовинами, що можуть адсорбуватися через шкіру. Тому вагітні або жінки, які мають намір завагітніти, повинні дотримуватися відповідних застережних заходів, щоб запобігти прямому впливу вмісту флакона. При випадковому потраплянні істотної кількості вмісту флакона необхідно негайно ретельно очистити уражену ділянку.
При прийомі блокаторів бета-адренергічних рецепторів пацієнти з атопією або тяжкими анафілактичними реакціями в анамнезі на різні алергени можуть не реагувати на звичайні дози адреналіну при лікуванні анафілактичних реакцій.
Тимолол може взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вплив на інтраокулярний тиск або відомі ефекти системної блокади бета-рецепторів можуть бути посилені, якщо Дуотрав® призначають пацієнтам, які вже приймають бета-блокатори перорально.
Одночасне застосування двох блокаторів бета-адренорецепторів місцево та двох простагландинів для місцевого застосування не рекомендується.
Травопрост може поступово змінювати колір очей за рахунок збільшення числа меланосом (пігментних гранул) у меланоцитах. Перед початком лікування пацієнтів потрібно проінформувати про можливість необоротної зміни кольору очей. Лікування одного ока може призвести до необоротної гетерохромії. Віддалені ефекти та наслідки впливу на меланоцити на даний момент не відомі. Зміна кольору райдужної оболонки відбувається повільно і може бути непомітною протягом місяців або років. Зміни кольору ока, перш за все, були відмічені у пацієнтів із змішаним кольором райдужної оболонки, наприклад блакитно-карим, сіро-карим, жовто-карим і зелено-карим; однак це явище спостерігалося також і у хворих з карими очима. Як правило, коричнева пігментація навколо зіниці концентрично розходилася до периферії райдужної оболонки ураженого ока, однак уся райдужна оболонка або її частина могли набути більш інтенсивного коричневого кольору. Після припинення лікування подальшого збільшення коричневого пігменту в райдужній оболонці не спостерігалося.
При проведенні контрольованих клінічних досліджень повідомлялось про потемніння шкіри повік та/або періорбітальної ділянки у зв’язку із застосуванням травопросту.
Травопрост може поступово змінювати структуру вій ока, в яке застосовується препарат; такі зміни спостерігались у половини пацієнтів при проведенні клінічних досліджень і включали в себе збільшення довжини, густоти і пігментації та/або кількості вій. Механізм зміни структури вій і віддалені наслідки цього ефекту на даний час не відомі.
Дослідженнях травопросту на мавпах продемонстрували здатність злегка збільшувати палпебральну щілину. Однак даний ефект не спостерігався при проведенні клінічних досліджень розглядається як видоспецифічний.
Немає досвіду застосування Дуотраву® при запальних захворюваннях ока, при неоваскулярній глаукомі, глаукомі з вузьким кутом, закритокутовій або уродженій глаукомі, є лише обмежений досвід застосування при екзофтальмі, пов’язаному із захворюваннями щитовидної залози, при відкритокутовій глаукомі у пацієнтів з псевдофакією, при пігментній або псевдоексфоліативній глаукомі.
Дуотрав® рекомендується з обережністю призначати хворим з афакією, псевдофакією та з розривом задньої капсули кришталика і передньокамерними лінзами або пацієнтам з відомими факторами ризику розвитку цистоїдного макулярного набряку.
Дуотрав® слід з обережністю призначати пацієнтам з відомими факторами ризику розвитку іриту/увеїту.
Дуотрав® містить пропіленгліколь, який може спричинити подразнення шкіри.
Дуотрав® містить олію рицинову поліетоксильовану гідрогенізовану 40, яка може спричинити шкірні реакції.
Пацієнтів слід проінструктувати про те, що перед введенням Дуотраву® необхідно зняти контактні лінзи та зачекати 15 хвилин після закапування дози і лише тоді вставити контактні лінзи.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Як і при застосуванні інших очних крапель, тимчасове затуманення зору або інші візуальні розлади можуть вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Якщо при закапуванні виникає затуманення зору, пацієнт повинен зачекати доти, доки зір не стане ясним, перш ніж керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Досліджень взаємодії не проводили.
Існує потенціал виникнення додаткових ефектів, які призводять до артеріальної гіпотензії та/або вираженої брадикардії, якщо очні краплі, що містять тимолом, вводять одночасно з пероральними блокаторами кальцієвих каналів, гуанетидином або бета-блокаторами, антиаритмічними засобами, глікозидами наперстянки або парасимпатоміметиками.
Гіпертензивна реакція при раптовій відміні клонідину може бути посилена при прийомі бета-блокаторів.
Бета-блокатори можуть посилити гіпоглікемічний ефект антидіабетичних препаратів. Бета-блокатори можуть замаскувати симптоми та ознаки гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Дуотрав® містить два активних компонента: травопрост і тимололу малеат. Ці дві речовини знижують внутрішньоочний тиск за рахунок компліментарного механізму дії та комбінованого ефекту, який призводить до додаткового зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) порівняно з ефектом, який досягається при застосуванні будь-якого з цих компонентів як монотерапії.
Травопрост, аналог F2a простагландину, є його повним агоністом, який має високу селективність та високий ступінь спорідненості з FP-рецепторами простагландину, він знижує внутрішньоочний тиск, збільшуючи відтік внутрішньоочної рідини по трабекулярній сітці та увеосклеральним шляхом. Зниження внутрішньоочного тиску у людини починається через 2 години після введення препарату, а максимальний ефект досягається через 12 годин. Значне зниження ВОТ зберігається протягом 24 годин після введення разової дози.
Тимолол є неселективним блокатором бета-адренергічних рецепторів, який не має істотної симпатоміметичної та місцевої анестезуючої (мембраностабілізуючої) активності, а також безпосередньої пригнічувальної дії на міокард. Тонографічні і флюорометричні дослідження у людей підтвердили, що основна його дія пов’язана зі зниженням утворення внутрішньоочної рідини і невеликим збільшенням її відтоку.
Вторинна фармакологія
Травопрост суттєво підвищував кровообіг в очному нерві у кроликів через 7 днів місцевого введення його в око (1,4 мкг 1 раз на добу).
Клінічна фармакологія
У ході дванадцятимісячного контрольованого клінічного дослідження у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та середнім значенням ВОТ від 25 до  27 мм рт.ст. середнє зниження ВОТ під дією Дуотраву®, який застосовували одноразово вранці, становило від 8 до 10 мм рт.ст. У всі моменти часу при всіх візитах було продемонстровано, що зниження ВОТ під дією комбінації латанопрост 50 мкг/мл + тимолол 5 мг/мл не перевищувало аналогічного ефекту Дуотраву®.
Під час трьохмісячного контрольованого клінічного дослідження у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та з середнім значенням ВОТ від 27 до 30 мм рт.ст. середнє зниження ВОТ під дією Дуотраву®, який застосовували одноразово вранці, становило від 9 до 12 мм рт.ст., що на 2 мм рт.ст. перевищувало ефект травопросту  40 мкг/мл, який вводили одноразово ввечері, і на 2 – 3 мм рт.ст. – ефект тимололу 5 мг/мл, який вводили двічі на добу. Спостерігалось статистично значиме зниження ранкового середнього значення ВОТ (8 годин ранку, тобто через 24 години після введення останньої дози Дуотраву®) порівняно з ефектом травопросту під час всіх візитів протягом дослідження.
У ході двох трьохмісячних контрольованих клінічних дослідженнь у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та середнім значенням ВОТ від 23 до  26 мм рт.ст. середнє зниження ВОТ під дією Дуотраву®, який застосовували одноразово вранці, становило від 7 до 9 мм рт.ст. Середнє зниження ВОТ не більше (хоча кількісно було нижче) ніж у тих, хто отримував як супутню терапію травопрост 40 мкг/мл, який вводили одноразово ввечері, і тимолол 5 мг/мл, який вводили одноразово вранці.
Під час шеститижневого контрольованого клінічного дослідження у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та середнім значенням ВОТ від 24 до  26 мм рт.ст. середнє зниження ВОТ при застосуванні Дуотраву® (з полікватерніумом-1 як консервантом) 1 раз на добу, вранці, становило 8 мм рт.ст. та мало той самий показник, що і при застосуванні Дуотраву® (з бензалконію хлоридом як консервантом).
Критерії включення були однаковими для всіх досліджень, за винятком вхідного критерію ВОТ та реакції на попередню терапію зниження ВОТ. У клінічній розробці Дуотраву® брали участь пацієнти, які не застосовували раніше жодних лікарських засобів, так і пацієнти, які пройшли вже певний курс терапії. Недостатня реакція на монотерапію не була критерієм включення.
Отримані дані підтверджують, що введення препарату ввечері може мати деяку перевагу у плані зниження ВОТ. Необхідно враховувати зручність для пацієнта та його дисциплінованість при рекомендаціях введення дози препарату зранку, а не ввечері.
Доклінічні дані з безпеки
Експериментах на мавпах продемонстрували, що введення Дуотраву® двічі на добу спричиняють збільшення парпебральної щілини, а також посилення пігментації, аналогічне тому, яке спостерігається при введенні простагландинів в око.
Дуотрав® з консервантом полікватерніум-1 призводив до виникнення мінімального токсичного впливу на поверхню ока на культурах клітин рогівки людини та після місцевого очного застосування у кролів порівняно з застоуванням Дуотраву® з бензалконію хлоридом як консервантом.
Місцеве введення травопросту в концентрації 0,012 % і вище в праве око мавпам двічі на добу протягом одного року не спричиняло системної токсичності.
Дослідження токсичного впливу на репродуктивну функцію були проведені на щурах, мишах і кроликах при системному способі введення. Результати стосувалися активності агоніста  FP-рецепторів у матці, пов’язаної з ранньою смертністю ембріона, втратою плоду після імплантації, токсичністю для плода. У вагітних щурів системне введення травопросту в дозах, що у 200 разів перевищували терапевтичну, у період органогенезу призвело до збільшення числа вад розвитку. Низькі рівні радіоактивності були виміряні в амніотичній рідині і тканинах плода вагітних самок щурів, яким вводили 3Н-травопрост. Дослідження репродуктивної функції і розвитку продемонстрували сильний вплив на втрату плоду з високим відсотком випадків у самок щурів і мишей (180 пг/мл і 30 пг/мл у плазмі крові відповідно) при дозах, що у 1,2 – 6 разів перевищували терапевтичну (більше 25 пг/мл).
Доклінічні дані вказують, що немає будь-якого ризику для людини при застосуванні тимололу, про що свідчать фармакологічні дослідження безпеки, дослідження токсичності повторних доз, генотоксичності, карциногенного потенціалу. Дослідження токсичного впливу тимололу на репродуктивну функцію показали сповільнену осифікацію плода у щурів при відсутності небажаних ефектів на постнатальний розвиток (перевищення клінічної дози в 7000 разів) та підвищену резорбцію плода у кролів (перевищення клінічної дози в 14000 разів).
Фармакокінетика. Травопрост і тимолол абсорбуються через рогівку. Травопрост належить до проліків, які проходять швидкий ефірний гідроліз в рогівці до активної вільної кислоти. Після одноразового введення Дуотраву® (з полікватерніумом-1 як консервантом) здоровим добровольцям (N = 22) протягом 5 днів вільна кислота не визначалась кількісно у зразках плазми крові у більшості учасників (94,4 %) і в цілому не спостерігалась через 1 годину після введення. При вимірюванні (>  0,01 нг/мл, границя кількісного визначення) концентрації варіювали від 0,011 до 0,03 нг/мл. Середнє значення встановленої концентрації тимололу Cmax після одноразового введення Дуотраву® становило 1,34 нг/мл, а Tmax – приблизно       0,69 години.
Вільну кислоту травопрост можна кількісно визначити у внутрішньоочній рідині протягом перших 5 годин у тварин, а в плазмі людини – лише протягом першої години після введення Дуотраву® в око. Тимолол можна визначенити у внутрішньоочній рідині та плазмі крові людини через 12 годин після введення Дуотраву® в око.
Метаболізм є основним шляхом виведення як травопросту, так і активної вільної кислоти. Шляхи системного метаболізму паралельні шляхам метаболізму ендогенного простагландину F2a, які характеризуються відновленням подвійного зв'язку 13–14, окисненням 15-гідроксильної групи і розривами b-оксидативного верхнього бічного ланцюга.
Тимолол метаболізується двома шляхами. Перший шлях пов’язаний з утворенням етаноламінового бічного ланцюга у тіодіазольному кільці, а другий пов’язаний з утворенням етанольного бічного ланцюга у морфоліназоті та іншого подібного бічного ланцюга з карбонільною групою, суміжного з азотом. Період напіввиведення тимололу з плазми крові становить 4 години після закапування Дуотраву® в око.
Травопрост у формі вільної кислоти та його метаболіти виводяться головним чином через нирки. В сечі спостерігається менше 2 % офтальмологічної дози травопросту у формі вільної кислоти. Тимолол та його метаболіти переважно виводяться нирками. Приблизно 20 % дози тимололу виводиться з сечею у незміненому вигляді, а частина, яка залишилась – також з сечею у формі метаболітів.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.
Термін придатності. 3 роки. Не застосовувати протягом більше 4 тижнів після першого відкриття флакона.
Умови зберігання. Спеціальні умови зберігання препарату не передбачені. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.
Упаковка. По 2,5 мл у поліпропіленовому овальному флаконі-крапельниці з ковпачком, який вкладається в проміжну упаковку.

Написати відгук