Іринотекан Mylan концентрат 20 мг/мл (100 мг) по 5 мл, 1 флакон

ІРИНОТЕКАН (IRINOTECAN)
 

Склад:
діюча речовина: irinotecan;
1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату – 20 мг;
допоміжні речовини: сорбіт (D-сорбіт), кислота молочна, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: розчин світло-жовтого кольору, вільний від видимих механічних включень.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Іринотекан.
Код АТX L01X X19.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки   SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним до S-фази клітинного циклу.
Є дані, що іринотекан та SN-38 in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном  мультирезистентним білком,  та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоку підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують мультирезистентний білок Р-глікопротеїн (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388). Крім протипухлинної активності іринотекану найбільш значущою фармакологічною дією є пригнічення активності ацетилхолінестерази.
Фармакокінетика/фармакодинаміка. Вираженість основних проявів токсичності, що спостерігалися при застосуванні іринотекану (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язана з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.
Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Один особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в ділянці промотора; цей варіант має назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.
Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози для цієї групи пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
На сьогодні недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.
Фармакокінетика. Є дані, що у пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми становив 15 л/год/м2, а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хв, у другій фазі – 2,5 години, а період напіввиведення дорівнював 14,2 години. Виведення SN-38 має двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.
Є інформація, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.
Зв’язування з білками плазми in vitro становить приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.
Є дані, що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно з жовчю) та 22 % – із сечею.
Кожен з 2-х нижчезазначених шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:
– гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату через печінку та нирками (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;
– окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 чинить значущу цитотоксичну дію.
У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м2 поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:
у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою, коли попередню хіміотерапію для лікування поширеного захворювання не застосовували;
як монотерапія, коли встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.
У комбінації з цетуксимабом Іринотекан застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували лікування метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.
У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.
У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.
Протипоказання.
Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).
Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Іринотекан.
Період годування груддю.
Рівень білірубіну вище верхньої межи норми більш ніж у 3 рази.
Тяжка недостатність кісткового мозку.
Стан здоров’я за індексом ВОЗ >2.
Супутнє лікування звіробоєм.
Особливі заходи безпеки.
Подібно до інших протипухлинних препаратів, Іринотекан слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим. У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки – слід негайно змити водою.
Утилізація. Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.
Особливості застосування.
Застосовувати Іринотекан слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати виключно під контролем лікаря з досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.
Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчезазначених випадках Іринотекан необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків:
– лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником 2 загального стану за індексом ВООЗ;
– у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.
Відстрочена діарея. Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування іринотекану, та в будь-який момент до  початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становить 5 днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні визначено гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.
Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Іринотекан.
Рекомендоване на сьогодні протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.
У разі коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.
Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:
– діарея, що супроводжується гарячкою;
– діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);
– діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.
Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.
Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вплив на систему крові. Протягом лікування препаратом Іринотекан рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура >38 °C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.
Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.
Порушення з боку печінки. На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Щодо пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділ «Протипоказання»).
Нудота та блювання. Перед початком кожного курсу лікування препаратом Іринотекан рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.
Гострий холінергічний синдром. За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у разі розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно.
Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.
Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Іринотекан рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.
Розлади дихання. Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легенів, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.
Екстравазація. Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.
Пацієнти літнього віку. У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Іринотекан слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику. Пацієнти не повинні застосовувати Іринотекан до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з порушеннями функцій нирок.
Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання чи діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.
Променева терапія.
Пацієнти, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, мають підвищений ризик появи мієлосупресії після введення іринотекану. Лікарі мають з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розлади з боку серця. Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).
Розлади з боку судин.
У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).
Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.
Інші фактори. Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.
У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.
Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати засоби контрацепції.
Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (такими як кетоконазол) або індукторами (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Період вагітності. Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. Є дані про дослідження на тваринах, в ході було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, не слід застосовувати Іринотекан під час вагітності, за винятком нагальної потреби.
Жінки, які можуть завагітніти. Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.
Вплив на репродуктивну функцію. Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У ході досліджень на тваринах було документально зареєстровано вплив іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.
Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, годування груддю слід призупинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Іринотекан та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.
Приготування до внутрішньовенного введення розчину. Подібно до інших препаратів, які вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іринотекан слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі до або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.
Дотримуючись норм асептики, відбирають каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Іринотекан з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємкість.
Рекомендовані дози препарату. При монотерапії препарат Іринотекан зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідне більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Іринотекан становить 350 мг/м2 поверхні тіла, що вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).
Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування препарату Іринотекан у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за такою схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»): Іринотекан та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза препарату Іринотекан становить 180 мг/м2 поверхні тіла, що вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії ФК або 5-ФУ. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.
Корекція дози. Іринотекан слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї. На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Іринотекан та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.
При розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу препарату Іринотекан та/або 5-ФУ слід знизити на 15-20 %:
– гематотоксичність (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 ступеня, що супроводжується гарячкою 2-4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4 ступеня));
– негематологічна токсичність (3-4 ступеня).
Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні Іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.
Тривалість лікування. Лікування препаратом Іринотекан слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.
Пацієнти з порушеннями функцій печінки.
Монотерапія. Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іринотекан необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.
Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Іринотекан становить 350 мг/м2 поверхні тіла.
Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза препарату Іринотекан становить 200 мг/м2 поверхні тіла.
Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Іринотекан (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Інформація щодо застосування препарату Іринотекан у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.
Пацієнти з порушенням функцій нирок. Застосовувати Іринотекан пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку. Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше спостерігається зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти. Препарат призначений для лікування виключно дорослих.
Передозування.
Є дані про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищують рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до іринотекану не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.
Побічні реакції.
Дані щодо побічних реакцій були отримані в ході досліджень препарату іринотекана у пацієнтів з метастатичним колоректальним  раком; частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.
Найпоширенішими (≥ 1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.
Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.
Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня. Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії препарату або впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).
Монотерапія.
Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто          (> 1/10), часто (від > 1/100 до < 1/10), нечасто (від > 1/1000 до < 1/100), рідко (> 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення їх тяжкості.
Побічні реакції, про які повідомлялося під час монотерапії препаратом (за схемою               350 мг/м2 кожні 3 тижні):
Інфекції та інвазії.
Часто: інфекції.
З боку системи крові та лімфатичної системи.
Дуже часто: нейтропенія, анемія.
Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.
З боку травлення та метаболізму.
Дуже часто: зниження апетиту.
З боку нервової системи.
Дуже часто: холінергічний синдром.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.
Часто: запор.
З боку шкіри та підшкірної тканини.
Дуже часто: алопеція (оборотна).
Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції.
Дуже часто: запалення слизових оболонок, пропасниця, астенія.
Результати лабораторних та інструментальних досліджень.
Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.
Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії).
Тяжка діарея спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії препарату становив 5 днів.
Нудота і блювання мали тяжкий перебіг у приблизно 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.
Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.
Нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3) спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм3, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм3.
Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.
Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 6,2 % пацієнтів та 1,7 % всіх циклів терапії.
Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у 2 випадках це ускладнення призвело до летального наслідку.
Про анемію повідомлялося приблизно у 58,7 % пацієнтів (8 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл та 0,9 % з рівнем гемоглобіну < 6,5 г/дл).
Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм3) спостерігалася у 7,4% пацієнтів (1,8% всіх циклів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні < 50000 клітин/мм3.
У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.
Гострий холінергічний синдром.
Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які отримували монотерапію.
Астенія мала тяжкий перебіг у менше ніж 10 % пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням препарату не був чітко встановлений. Лихоманка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які отримували монотерапію.
Лабораторні аналізи.
Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.
Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3 % пацієнтів.
Комбінована терапія.
Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.
Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад вугровий висип у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.
Далі наведені побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.
Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія.
Часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.
Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів: фебрильна нейтропенія.
Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.
Далі наведені побічні реакції 3 і 4 ступенів тяжкості, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.
Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда.
Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена у інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.
Розвиток артеріальної гіпертензії 3 ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним з додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії 3/4 ступеня - діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан /5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.
Були проведені дослідження застосування препарату іринотекана у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.
Відомо, що дуже часто спостерігаються побічні реакції 3 або 4 ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані із застосуванням терапії, з боку наступних класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково- кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.
Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані із застосуванням препарату і про які повідомлялося у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м2 в комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.
Побічні реакції, про які повідомлялося під час комбінованої терапії з препаратом (за схемою 180 мг/м2 кожні 2 тижні):
- Інфекції та інвазії.
Часто: інфекції.
З боку системи крові та лімфатичної системи.
Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.
Часто: фебрильна нейтропенія.
З боку травлення та метаболізму.
Дуже часто: зменшення апетиту.
З боку нервової системи.
Дуже часто: холінергічний синдром.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто: діарея, блювання, нудота.
Часто: біль у животі, запор.
З боку шкіри та підшкірної тканини.
Дуже часто: алопеція (оборотна).
Загальні розлади та реакції у місці введення ін'єкції.
Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.
Часто: пропасниця.
Результати лабораторних та інструментальних досліджень.
Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.
Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії).
Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.
Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).
Запор внаслідок застосування препарату та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.
Нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм3) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3% кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм3, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм3. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7-8 днів.
Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 3,4 % пацієнтів та 0,9 % всіх циклів терапії.
Епізоди інфекції були приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.
Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл). Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (< 50000 клітин/мм3) не спостерігалося.
Гострий холінергічний синдром.
Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.
Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням препарату не був чітко встановлений.
Пропасниця у разі відсутності інфекції чи супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у           6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.
Лабораторні аналізи.
Транзиторне підвищення (1 та 2 ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників 3 ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків 4 ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.
Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.
Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.
Інші побічні реакції, про які повідомлялося щодо застосування препарату за схемою 1 раз на тиждень.
У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомлялося про наступні додаткові побічні реакції, що пов’язані з використанням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висип, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»)
Післяресстраційие спостереження.
Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних),
Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис.
З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.
З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.
З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.
З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія.
З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність*.
З боку системи дихання, органів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомлялося про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.
З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус: також повідомлялося про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією, тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.
З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.
Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції реакції у місці інфузії.
Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (ACT і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.
З боку м'язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності*, ниркова недостатність*.
З боку судин: гіпотензія*.
* Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання, чи сепсису.
Термін придатності. 2 роки з дати виготовлення in bulk. Не використовувати після терміну, вказаного на упаковці.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці. Уникати заморожування.
Несумісність. Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Написати відгук