Ксарелто (Xarelto) 20 мг, 14 таблеток

Виробник Bayer Pharma AG (DEU)
Наявність: На складі
Ціна 2,350 грн.
2,180 грн.

Кількість: - +
   - АБО -   

КСАРЕЛТО (XARELTO)
 

Склад:
діюча речовина: ривароксабан;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабану;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг ривароксабану;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, гіпромелоза 15 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  B01A F01.
Клінічні характеристики.
Показання.

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидивуючого ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин препарату.
Клінічно значуща активна кровотеча.
Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявні на даний час або нещодавно діагностовані виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні пухлини з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, варикозне розширення вен стравоходу (виявлене чи підозрюване), артеріовенозні мальформації, аневризма судин або значні за розміром внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.
Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин і т.п.), похідними гепарину (фондапаринукс і т.п.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, апіксабан, дабігатран і т.п.), окрім випадків переходу з або на терапію ривароксабаном (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або коли нефракційований гепарин призначається у дозах, необхідних для функціонування відкритого катетера центральних вен або артерій.
Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда-П’ю) (див.розділ «Фармакокінетика»).
Діти віком до 18 років.
Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Спосіб застосування та дози.
Профілактика інсульту та системної емболії
Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу, ця доза також є максимальною рекомендованою дозою.
Лікування Ксарелто® слід проводити протягом тривалого часу за умови, що користь від профілактики інсульту та системної емболії переважає ризик розвитку кровотеч (див. пункт «Особливості застосування»).
У випадку пропуску прийому таблетки пацієнтові слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування  по 1 таблетці на добу, як до пропуску прийому таблетки. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого тромбозу глибоких вен і ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого – по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен та ТЕЛА.
Слід дотримуватися наведеного режиму застосування препарату.

 

Режим дозування

Максимальна добова доза

1-21 день

15 мг 2 рази на добу

30 мг

22 день і далі

20 мг 1 раз на добу

20 мг

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. пункт «Особливості застосування»). Рішення про короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) приймається, виходячи з наявності транзиторних факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція, травма, іммобілізація), а стосовно довгострокової – на підставі стійких факторів ризику або ідіопатичного ТГВ чи ТЕЛА.
У разі пропуску таблетки Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 мг препарату двічі на добу пацієнт повинен негайно прийняти дозу Ксарелто, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.
У разі пропуску дози під час прийому 20 мг препарату 1 раз на добу, пацієнтові слід прийняти таблетку Ксарелто® 20 мг негайно і наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як до пропуску прийому таблетки.Не слід подвоювати дозу протягом однієї доби з метою компенсації пропущеної дози.
Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®
Після прийняття рішення про перехід з антагоніста вітаміну К на Ксарелто з метою профілактики інсульту та системної емболії необхідно припинити терапію антагоністами вітаміну К і починати застосування Ксарелто®, коли показник Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) становитиме ≤ 3.
У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування Ксарелто® слід починати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.
Після прийому Ксарелто® значення МНВ будуть хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому MНВ не слід використовувати у разі  застосування  Ксарелто®,
Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К
Існує небезпека недостатнього рівня антикоагуляції у період переходу з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Слід враховувати, що Ксарелто® може сприяти підвищенню МНВ (хибно підвищене МНВ), тому визначати МНВ можна не раніше, ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто®.
У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К антагоніст вітаміну К cлід починати приймати одночасно з Ксарелто®і продовжувати одночасний прийом, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати початкове дозування антагоністу вітаміну К. У подальшому дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після досягнення значення МНВ  ≥ 2 необхідно припинити прийом Ксарелто® і продовжувати приймати лише антагоніст вітаміну К.
Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®
У пацієнтів, які отримували парентеральні антикоагулянти, прийом Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад, нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).
Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти
Необхідно припинити прийом Ксарелто®, а першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у момент, коли слід застосовувати наступну дозу Ксарелто®.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділ «Протипоказання», «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції нирок
При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) рекомендовані наступні схеми дозування:
для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).
для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: протягом перших трьох тижнів пацієнти повинні отримувати Ксарелто® по 15 мг двічі на добу.
Після закінчення цього періоду рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу. У випадку, якщо ризик розвитку кровотечі у пацієнта переважає ризик рецидивів ТГВ та ТЕЛА, необхідно розглянути питання про зниження дози з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу. Рекомендація стосовно застосування дози 15 мг виходить з фармакокінетичних даних і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).
Клінічні дані, отримані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв), що є обмеженими, вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі цих хворих. Зважаючи на це, під час лікування пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.
Застосування препарату не рекомендується пацієнтам, якщо кліренс креатиніну <15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).
Дозування при лікуванні пацієнтів літнього віку (віком від 65 років).
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Маса тіла
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Стать
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Для перорального застосування. Таблетки слід вживати під час їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).
Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, препарат Ксарелто® можна бути подрібнити та змішати з водою або їжею м’якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто®
15 мг чи 20 мг у подрібненому стані препарат у вказаному вигляді необхідно приймати у безпосередньому зв’язку з введенням їжі.
Таблетки Ксарелто® у подрібненому вигляді можна вводити через шлунковий зонд. Перед введенням Ксарелто® необхідно перевірити правильне розташування зонда у шлунку. Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто® 15 мг чи 20 мг у подрібненому стані, препарат у вказаному вигляді необхідно ввести через зонд одразу після ентерального харчування (див. розділ «Фармакокінетика»).
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Безпека застосування ривароксабану вивчалась в 11 дослідженнях фази ІІІ з участю 32625 пацієнтів, які проходили терапію ривароксабаном (див. таблицю 1).
Таблиця 1
Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, максимальна добова доза та тривалість лікування у дослідженнях фази ІІІ

Показання

Кількість пацієн-тів*

Максимальна добова доза

Максимальна тривалість лікування

Попередження венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів

6 097

10 мг

39 днів

Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних хворих

3 997

10 мг

39 днів

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів

4 556

День 1–21:

30 мг

День 22 і у подальшому: 20 мг

21 місяць

Попередження інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

7 750

20 мг

41 місяць

Попередження летального наслідку від серцево-судинних подій та інфаркту міокарда у пацієнтів, які перенесли гострий коронарний синдром (ГКС)

10 225

5 мг або 10 мг відповідно,

у комбінації з ацетилсаліци-ловою кислотою або укомбінації з ацетилсаліци-ловою кислотою та клопідогрелем чи тиклопідином

31 місяць

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану
Загалом, у близько 67 % пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану, відзначались побічні реакції, які виникли після початку лікування. Майже у 22 % хворих спостерігалися побічні реакції, які, на думку дослідників пов’язані з терапією препаратом. Серед пацієнтів, які отримували Ксарелто® 10 мг і яким здійснювали оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів, та у госпіталізованих соматичних хворих кровотечі були зареєстровані приблизно у 6,8% хворих і 12,6% відповідно, а анемія – у близько 5,9% і 2,1 % відповідно. У пацієнтів, які приймали Ксарелто® 15 мг двічі на добу з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на добу для лікування ТГВ та ТЕЛА, або Ксарелто 20 мг 1 раз на добу для попередження рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі відзначались у майже 27,8% пацієнтів, а анемія – у близько 2,2% пацієнтів. У хворих, які проходили лікування з метою попередження інсульту та системної емболії, кровотечі різного типу та ступеня тяжкості спостерігалися з частотою 28 випадків на 100 пацієнто-років, а анемія – 2,5 випадків на 100 пацієнто-років. У пацієнтів після перенесеного ГКС, які отримували терапію з метою профілактики летального наслідку від серцево-судинних подій та інфаркту міокарда, частота кровотеч різного типу та ступеня тяжкості становила 22 випадки на 100 пацієнто-років. Анемія розвивалася з частотою 1,4 випадка на 100 пацієнто-років.
Нижче у таблиці 2 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні Ксарелто®. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації Система Орган Клас (MedDRA).У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості:
часто (≥ 1/100 - < 1/10);
нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100);
поодинокі (≥ 1/10 000 - < 1/1 000).
Частота невідома: не може бути встановлена з огляду на наявні дані.
Таблиця 2.
Усі побічні реакції, відзначені у пацієнтів після початку лікування у ході досліджень фази ІІІ

Органи та системи

Часто

Нечасто

Поодинокі

Частота невідома

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)

Тромбоцитемія (включаючи збільшення кількості тромбоцитів A)

   

Серцеві порушення

Тахікардія

     

Порушення з боку органів зору

Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)

     

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Шлунково-кишкова кровотеча (включаючи кровотечу з ясен і ректальну кровотечу)

Біль у животі та шлунково-кишковому тракті

Диспепсія

Нудота

Запор A

Діарея

Блювання A

Сухість у роті

   

Системні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування препарату

ГарячкаA

Периферичний набряк

Загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втому, астенію)

Погане самопочуття

(включаючи нездужання)

Локалізований

набряк A

 

Гепатобіліарні порушення

 

Порушення функції печінки

Жовтяниця

 

Порушення з боку імунної системи

 

Алергічна реакція

Алергічний дерматит

   

Травми, отруєння,  процедурні ускладнення

Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та крово-течу з ран)

Синці

Секреція з рани A

 

Судинна псевдо-аневризмаС

 

Результати лабораторних досліджень

Підвищення  рівня трансаміназ

Підвищення рівня білірубіну

Підвищення рівня лужної фосфатази крові A

Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) A

Підвищення рівня ліпази A

Підвищення рівня амілази A

Підвищення рівня (гама-глутамілтрансферази) ГГТ A

Підвищення рівня кон’югованого білірубіну (за супутнього підвищення  рівня АЛТ або без такого)

 

Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної та кісткової тканини

Біль у кінцівках A

Гемартроз

Крововиливи у м’язи 

Компарт-мент синдром унаслідок кровотечі

Розлади з бо-ку нервової системи

Запаморочення

Головний біль

Мозкові та внут-рішньочерепні крововиливи

Синкопальний стан

   

Розлади з бо-ку нирок і сечовивідних шляхів

Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і мено-рагіюB)

Порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в кро-ві, підвищення рівня сечовини в крові)A

   

Ниркова недостат-ність/гост-ра ниркова недостат-ність унаслідок кровотечі, достатньої для розвитку гіпо-перфузії

Розлади  з боку дихальних шляхів

Носова кровотеча Кровохаркання

     

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу)

Висипання

Екхімоз

Шкірний та під-шкірні крововиливи

Кропив’янка

   

Судинні порушення

Артеріальна гіпотензія

Гематома

     

А: Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів
В: Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років
С: Спостерігалися як нечасті в ході терапії з метою попередження летального наслідку від серцево-судинних подій та інфаркту міокарда у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) (після черезшкірного втручання).
Інформація стосовно окремих побічних реакцій
З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення прихованої або явної кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних групах пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, які впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»).
У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч.
Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, астенія, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок  невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця як біль у грудях або стенокардія.
Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність унаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати на ризик виникнення кровотечі.
Постмаркетингове спостереження
Набряк Квінке та алергічні набряки були зареєстровані протягом постмаркетингового спостереження в часовому зв'язку з застосуванням Ксарелто®. Частота цих побічних реакцій не може бути визначена за даними постмаркетингового спостереження. У фазі ΙΙΙ клінічних досліджень ці події були нечастими (≥ 1/1000 до <1/100).
Передозування.
Зафіксовано рідкісні випадки передозування (до 600 мг) без таких ускладнень як кровотеча або інші побічні реакції. Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі.
Не існує специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану.
При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.
При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.
Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування прокоагулянтних препаратів зворотньої дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa).
Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних.
Корекція дози рекомбінантного фактору VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею.
Протаміну сульфат і вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану.
Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системних гемостатичних препаратів (наприклад, десмопресину, апротиніну) та антифібринолітиків (транексамова та амінокапронова кислота) для усунення симптомів передозування ривароксабану немає.
З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не  виводиться з організму шляхом діалізу.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® вагітним жінкам не вивчалася.
Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану крізь плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції у період лікування ривароксабаном.
Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® жінкам у період годування груддю не вивчалася.
У результаті досліджень на тваринах встановлено,що ривароксабан проникає у грудне молоко.
Зважаючи на це, Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти відповідне рішення стосовно припинення годування або припинення/утримання від терапії.
Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Діти.
Безпека та ефективність застосування Ксарелто® дітям та підліткам не встановлена. Дані з цього питання відсутні, тому застосування Ксарелто® протипоказане дітям до 18 років.
Особливості застосування.
Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.
Ризик розвитку кровотечі
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто®, слід перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування Ксарелто® слід припинити.
У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч.
Певні категорії пацієнтів, згідно із зазначеним нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»). При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.
Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу, вимірювання рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів у виняткових ситуаціях може виявитись корисним, зокрема у випадках передозування препарату та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Порушення функції нирок
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може бути підвищена (у середньому у 1,6 раза), що може спричинити підвищення ризику виникнення кровотечі.
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).
Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® хворим із порушенням функції нирок, які одночасно отримують інші лікарські засоби, що є потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, телітроміцин), оскільки, за даними фармакокінетичного моделювання, у таких пацієнтів підвищується концентрація ривароксабану у плазмі крові.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Ксарелто® не рекомендований пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом,ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно CYP 3A4 та P‑gp. Тому ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі до клінічно значущої (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилова кислота та інгібітори агрегації тромбоцитів.
При призначенні пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Інші фактори ризику розвитку кровотеч
Антитромботичні препарати, такі як Ксарелто®, не рекомендується застосовувати у лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі при наявності:
вродженої або набутої схильності до кровотеч;
неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту в активній стадії;
судинної ретинопатії;
легеневої кровотечі в анамнезі або бронхоектазу.
Під час лікування ривароксабаном у рамках рутинної клінічної практики немає потреби у  контролі параметрів згортання крові. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Пацієнти зі штучними клапанами серця
Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® у дозі  20 мг (у дозі 15 мг у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня) у цієї групи пацієнтів забезпечує достатню антикоагуляцію.Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.
Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія
Не рекомендується застосовувати Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину у пацієнтів з легеневою емболією, що мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність використання Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.
Хірургічні операції та втручання
При необхідності виконання інвазивної процедури або хірургічного втручання застосування Ксарелто® слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, залежно від клінічного рішення лікаря.
Якщо процедуру неможливо відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.
Прийом Ксарелто® після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання слід поновити якомога швидше за умови, що це дозволяє клінічна ситуація і у разі відсутності порушень гемостазу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Інформація про допоміжні речовини
Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Повідомлялося про нечасті випадки синкопального стану або запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Пацієнтам, у яких відзначаються реакції такого типу, не слід керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори CYP3A4 та P-gp
Одночасне застосування ривароксабану з препаратами, що є потужними інгібіторами одночасно ізоферменту CYP 3A4 і P-gp може призвести до зниження ниркового і печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системний вплив. При одночасному застосуванні ривароксабану та азолового протигрибкового препарату кетоконазолу (по 400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і P-gp, відзначали підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану у 2,6 раза і збільшення середньої Сmax ривароксабану у 1,7 раза, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч. При одночасному призначенні ривароксабану та інгібітору ВІЛ протеази ритонавіру (600 мг двічі на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і P-gp, спостерігали підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану у 2,5 раза і збільшення середньої Сmax, ривароксабану у 1,6 раза, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч. У зв'язку з цим не рекомендується застосовувати ривароксабан під час лікування пацієнтів, яким одночасно призначають системні азолові протигрибкові препарати (такі як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол) або інгібітори ВІЛ протеази (див. розділ «Особливості застосування»).
Вважається, що діючі речовини, які потужно пригнічують один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, викликають менше підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Кларитроміцин (500 мг двічі  на добу), що значно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і помірно ‑ P‑gp, спричиняє збільшення середнього рівноважного значення AUC у 1,5 раза і підвищення Сmaxу1,4 раза. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Сmax у межах норми і вважається клінічно незначущим. При застосуванні еритроміцину (по 500 мг тричі на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і P-gp, виявляли збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану у 1,3 раза. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Сmax у межах норми і вважається клінічно незначущим. Флуконазол (по 400 мг 1 раз на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4, спричиняв збільшення середнього рівноважного значення AUC у 1,4 раза і збільшення Сmaxу1,3 раза. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Сmax у межах норми і вважається клінічно нерелевантним.
Зважаючи на обмежені клінічні дані стосовно дронедарону, слід уникати одночасного застосування його з ривароксабаном.
Індуктори CYP3А 4
При одночасному прийомі Ксарелто® і рифампіцину, що є потужним індуктором CYP 3A4 і P-gp, відзначали зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50% і паралельне зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування Ксарелто® з іншими сильнодіючими індукторами CYP 3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбітоном або засобами на основі звіробою) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому потужні індуктори ізоферменту CYP3A4 слід призначати одночасно з ривароксабаном з обережністю.
Антикоагулянти
Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразова доза 40 мг) і ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності анти-фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові (ПЧ (протромбінового часу), АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного призначення з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/інгібітори агрегації тромбоцитів
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), проте у підгрупі пацієнтів відзначене достовірне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.
Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) і 500 мг напроксену клінічно значуще подовження часу кровотечі не спостерігали. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.
Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).
Варфарин
При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2–3) на Ксарелто® (20 мг) або з Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНВ 2–3) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактору Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.
Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти Ксарелто® під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на ці тести. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект Ксарелто®.
Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні Сmin. ривароксабану (через 24 години після попереднього прийому ривароксабану), оскільки ривароксабан мінімально впливатиме на результати такого тесту після зазначеного інтервалу часу. Між варфарином та Ксарелто® не відзначено фармакокінетичної взаємодії.
Інші препарати супутньої терапії
Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну), аторвастатином (субстрат CYP 3A4 і P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи).
Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.
Вплив на лабораторні параметри
Вплив на показники згортання крові  (ПЧ, АЧТЧ, HepTest®) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.

Механізм дії
Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному прийманні.
Активація Фактора Х з утворенням Фактора Ха (FXa) через внутрішні і зовнішні шляхи відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. FXа безпосередньо перетворює протромбін у тромбін через протромбіназний комплекс, і ця реакція у кінцевому рахунку призводить до утворення фібринового згустку та активації тромбоцитів тромбіном. Завдяки ампліфікаційній природі коагуляційного каскаду одна молекула фактора Xa сприяє утворенню більш ніж 1000 молекул тромбіну. Крім того, швидкість реакції, опосередкованої фактором Xa, зв'язана з протромбіназою, зростає у 300000 разів порівняно зі швидкістю реакції, опосередкованою вільним FXа, і призводить до посиленого «вибухового» утворення тромбіну. Селективні інгібітори фактора Xa здатні перервати таке утворення тромбіну. Як наслідок, ривароксабан змінює результати низки специфічних та загальних проб на згортання крові. Пригнічення активності фактора Ха дозозалежне. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує тромбін (активований фактор ІІ) та не проявляє впливу на тромбоцити.
Фармакодинамічні ефекти
Ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентрацією у плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших тестів результати будуть відрізнятися. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ відкаліброване і провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.
У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактики рецидивуючого ТГВ і ТEЛА, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin®) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 17 до 32 секунд для таблеток по 15 мг двічі на добу або від 15 до 30 секунд-для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8-16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на тлі дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 сек, а для дози 20 мг ривароксабану раз на добу (через 18-30 годин після прийому таблетки) – від 13 до 20 сек.
У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для профілактики інсульту і системної емболії, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin®) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 секунд у пацієнтів, які отримували по 20 мг 1 раз на добу, або від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16-36 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів у пацієнтів, які отримують препарат у дозі 20 мг 1 раз на добу, коливаються від 12 до 26 секунд, у хворих із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які отримують препарат у дозі 15 мг 1 раз на добу – від 12 до 26 секунд.
Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану.
У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Програма клінічних досліджень Ксарелто®
Профілактика інсульту та системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь: клінічна ефективність та безпека
Докази ефективності та безпеки Ксарелто® для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (AF) було отримано у міжнародному мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF. У дослідженні взяли участь 14264 пацієнти, частина з яких була включена у групу лікування Ксарелто® 20 мг перорально 1 раз на добу (пацієнти з нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну: 30-49 мл/хв) приймали 15 мг перорально 1 раз на добу), інші – у групу лікування варфарином, який титрували до цільового МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон від 2 до 3). Середня тривалість лікування становила 19 місяців, а загальна тривалість лікування – до 41  місяця.
34,9% пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою і 11,4% приймали антиаритмічні засоби ІІІ класу, у тому числі аміодарон.
Ксарелто® не поступається варфарину за ефективністю у первинній сукупній кінцевій точці (інсульт і системна емболія – за межами ЦНС). Серед пацієнтів, які отримували лікування згідно з протоколом у період прийому препаратів, 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1,71 % на рік) розвинулися на ривароксабані та 241 (2,16 % на рік) – на варфарині (ВР 0,79; 95% ДІ, 0,66-0,96; Р<0,001 за показником «не поступається»). Серед усіх пацієнтів, які рандомізовані та проаналізовані у період прийому препаратів первинні події визначалися у 269 пацієнтів на ривароксабані (2,12% на рік) та 306 на варфарині (2,42% на рік) (ВР 0,88; 95% ДІ, 0,74-1,03; Р<0,001 за показником «не поступається»; Р<0,001 за показником«перевершує»).
Результати за основними вторинними кінцевими точками, які досліджувалися, наведено у таблиці 3.
Таблиця 3.
Показники ефективності за результатами дослідження ІІІ фази ROCKET AF

Група пацієнтів

Аналіз ефективності у групі пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, яким було призначене лікування

Лікування, дозування

Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу (15 мг

1 раз на добу у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон від 2 до 3)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Відношення ризиків (95% ДІ),

р-значення за показником «перевершує»

Інсульт і системна емболія за межами ЦНС

269

(2,12 %)

306

(2,42 %)

0,88

(0,74‑1,03)

0,117

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС та серцево-судинна смертність

572

(4,51 %)

609

(4,81 %)

0,94

(0,84‑1,05)

0,265

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС, серцево-судинна смертність, та інфаркт міокарда

659

(5,24 %)

709

(5,65 %)

0,93

(0,83‑1,03)

0,158

Інсульт

253

(1,99 %)

281

(2,22 %)

0,90

(0,76–1,07)

0,221

Системна емболія за межами ЦНС

20

(0,16 %)

27

(0,21 %)

0,74

(0,42‑1,32)

0,308

Інфаркт міокарда

130

(1,02 %)

142

(1,11 %)

0,91

(0,72‑1,16)

0,464

Серед пацієнтів, які отримували варфарин, показник МНВ знаходився у межах терапевтичного діапазону (від 2 до 3) у середньому 55 % часу (медіана 58%, інтерквартильний діапазон – від 43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялася залежно від показника часу у терапевтичному діапазоні МНВ у квартилях однакового розміру (Р=0,74 для взаємодії). У межах найвищого квартилю (відповідно до значень у Центрі), відношення ризиків на ривароксабан порівняно з варфарином становило 0,74 (95 % ДІ, 0,49-1,12).
Частота подій основного показника безпеки (масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі) була подібною для обох груп (див. таблицю 4).
Таблиця 4.
Показники безпеки за результатами дослідження ІІІ фази ROCKET AF

Досліджувана група пацієнтів

Популяція безпеки – пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердьпід час лікування а

Лікування, дозування

Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу (15 мг

1 раз на добу у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності)

Частота подій (на

100 пацієнто-років)

Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон від 2 до 3)

Частота подій (на

100 пацієнто-років)

Відношення ризиків (95% ДІ), р-значення

Масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі

1,475

(14,91 %)

1,449

(14,52 %)

1,03

(0,96‑1,11)

0,442

Масивна кровотеча

395

(3,60 %)

386

(3,45 %)

1,04

(0,90‑1,20)

0,576

Летальні випадки внаслідок кровотечі*

27

(0,24 %)

55

(0,48 %)

0,50

(0,31‑0,79)

0,003

Крововилив у критичний орган*

91

(0,82 %)

133

(1,18 %)

0,69

(0,53‑0,91)

0,007

Внутрішньочерепний крововилив*

55

(0,49 %)

84

(0,74 %)

0,67

(0,47‑0,93)

0,019

Зниження рівня гемоглобіну*

305

(2,77 %)

254

(2,26 %)

1,22

(1,03‑1,44)

0,019

Гемотрансфузія 2 або більше одиниць еритроцитарної маси або цільної крові*

183

(1,65 %)

149

(1,32 %)

1,25

(1,01‑1,55)

0,044

Немасивна клінічно значима кровотеча

1,185

(11,80 %)

1,151

(11,37 %)

1,04

(0,96‑1,13)

0,345

Летальні випадки з будь-яких причин

208

(1,87 %)

250

(2,21 %)

0,85

(0,70‑1,02)

0,073

аПопуляція з вивчення безпеки (під час лікування)
*Клінічно значущі події/різниця достовірна.
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА
Програма клінічних досліджень Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності Ксарелто® як препарату для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.
У ході трьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 9400 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.
У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з симптомною ТЕЛА були вилучені з дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.
Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на день.
У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.
Як первинна терапія гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на день.
В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2-3.
У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, що завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Ксарелто® у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.
В усіх дослідженнях фази ІІІ застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були симптомні рецидиви ВТЕ, визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначалася як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.
У дослідженні Einstein DVT ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р<0,0001) (за показником «не поступається»); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (за показником «перевершує»).
У дослідженні Einstein PE ривароксабан показав не меншу ефективність порівняно з еноксапарином/антагоністом вітаміну К стосовно первинного показника ефективності (р=0,0026 (за показником «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749-1,684)).
У дослідженні Einstein Extension ривароксабан продемонстрував перевагу по відношенню до плацебо стосовно первинних та вторинних показників ефективності.Частота подій головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які отримували Ксарелто® по 20 мг 1 раз на добу,була кількісно незначно вищою порівняно з плацебо. Частота виникнення подій вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували Ксарелто® по 20 мг на добу порівняно з плацебо.
Застосування дітям
Європейська Медична Агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або кількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень.
Європейська Медична Агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень. Для ознайомлення з інформацією про застосування препарату дітям див. розділ «Діти».
Фармакокінетика.
Всмоктування і біодоступність
Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax.) досягається через 2-4 години після прийому таблетки.
Абсолютна біодоступність ривароксабану після застосування дози висока і становить 80-100 % для таблеток по 10 мг, незалежно від прийому їжі. Споживання їжі не впливає на показники AUC або Cmax ривароксабану у дозі 10 мг. Таблетки Ксарелто® по 10 мг можна приймати незалежно від прийому їжі.
При прийомі натще у зв'язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабану по 20 мг була визначена біодоступність 66%. При застосуванні Ксарелто® по 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на 39 %, порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ксарелто® по 15 мг і 20 мг слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).
Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах до 15 мг 1 раз на добу натще.
При прийомі під час вживання їжі таблетки Ксарелто® по 10 мг, 15 мг і 20 мг продемонстрували пропорційність залежно від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та ступеня всмоктування.
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.
Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. Визначено 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишківника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини у дистальному відділі тонкого кишечнику чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це  може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.
Біодоступність (AUC і Cmax) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеному перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре абоводою та введеної через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та прийомом цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, імовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.
Розподіл
В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв'язується з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – середній, Vss (об'єм розподілу у рівноважному стані) становить приблизно 50 л.
Метаболізм і виведення з організму
Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 від призначеної дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. 1/3 призначеної дози підлягає прямій нирковій екскреції із сечею у вигляді незміненої активної речовини, в основному шляхом активної ниркової секреції (приблизно).
У метаболізмі ривароксабану беруть участь ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р450. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу.
За отриманими in vitro даними, ривароксабан зв'язується з транспортними білками Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білком резистентності до раку молочної залози).
Незмінена частина ривароксабану відіграє найважливішу роль у людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. Після перорального застосування виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми крові термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин – у пацієнтів літнього віку.
Стать/літній вік (віком 65 років)
У пацієнтів літнього віку концентрація ривароксабануу плазмі вища, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином внаслідок зниженого загального і ниркового кліренсу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).Корекція дози непотрібна.
У чоловіків і жінок клінічно значущі розбіжності у фармакокінетиці не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Різні вагові категорії
Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану у плазмі (розбіжності становлять менше 25 %) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).Корекція дози непотрібна.
Міжетнічні особливості
Клінічно значущі розбіжності фармакокінетики і фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не встановлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Печінкова недостатність
У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (ступінь А за класифікацією Чайлда-П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних (у середньому збільшення AUC ривароксабану в 1,2 раза) показників у контрольній групі здорових добровольців. Достовірні розбіжності фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні.
У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (ступінь В за Чайлдом-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значущого зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза.
У цих хворих також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищував показники здорових добровольців. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що відзначалося різкою ФК/ФД залежністю концентрація/ПЧ.
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлдом-П’ю (див. розділ «Протипоказання»).
Ниркова недостатність
Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.
В осіб з легким  (кліренс  креатиніну  50-80  мл/хв),  середньотяжким   (кліренс  креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Відповідно, спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
В осіб із легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності Фактора Ха було в 1,5, 1,9 та 2 раз відповідно більше порівняно зі здоровими добровольцями; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.
З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.
Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю  пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні дані, відзначені у хворих
У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2-4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 215 (22-535) і 32 (6-239) мкг/л відповідно.
Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки
Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв'язку між концентрацією ривароксабану у плазмі та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення Фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5-30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю Фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ – найдостовірніші дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, початковий ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 сек/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів в дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим на здорових добровольцях.
Доклінічні дані з безпеки
Під час доклінічної оцінки безпеки дані достовірних та змістовних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не підтвердили наявність специфічного ризику для людини.
У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані головним чином з надмірно вираженою фармакодинамікою ривароксабану. У щурів відмічалося підвищення концентрації імуноглобуліну класу G (IgG) та імуноглобуліну класу А (IgA) у плазмі за умови клінічно значущого рівня концентрації ривароксабану при застосуванні клінічно значимих рівнів експозиції.
Не зареєстровано  вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення). На тлі клінічно значущих концентрацій у плазмі крові  спостерігались ембріофетальна токсичність (післяімплантаційні викидні, затримка/прогресування осифікації, множинні світлі плямисті ураження печінки), збільшення загальної частоти вад розвитку та плацентарні зміни. У ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах при застосуванні доз, токсичних для самиць, відзначалось зниження виживання потомства.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 15 мг: круглі двоопуклі таблетки червоного кольору з трикутником та цифрою 15 з одного боку та хрестовидним написом BAYER  – з іншого.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки коричнево-червоного  кольору  з  трикутником та цифрою 20 з одного боку та хрестовидним написом BAYER – з іншого.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Написати відгук


Ваше Ім’я:


Ваш відгук: Примітка:HTML теги не дозволені! Використовуйте звичайний текст.

Рейтинг Погано           Добре

Введіть код, вказаний на зображенні: