Лефлуномід (Leflunomide) Sandoz 20 мг, 30 таблеток

Лефлуномід (Leflunomide)

АРАВА (ARAVA)

Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: лефлуномід;N-(4’-трифторметил феніл)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксіамід;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, двоопуклі, білогоабо майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку:“ZBN”;
таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору, вкриті оболонкою, сферичної форми, з гравіруванням з одного боку: “ZBO”;
таблетки 100 мг - круглі, двоопуклі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку: «ZBP”;
склад: 1 таблетка 10 мг містить 10 мг активної речовини лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000;
1 таблетка 20 мг містить 20 мг активної речовинилефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;
1 таблетка 100 мг містить 100 мг активної речовинилефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, тальк, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas(гідроксипропілм етилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТСL04А А 13.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід -імуномодулюю чий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтезпіримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, яківідіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких якревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є ауто імунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням. Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивнихT-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ в синовіальній оболонці і синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).
Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється в активний метаболітА 771726 шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. Вінших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, бувА 771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активність лефлуноміду invivo.
Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з 14С-лефлуномідом, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальної концентрації А 771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 годин після однократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийомїжі не впливає.
Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим на ревматоїдний артритфармакокінетичні параметри А 771726 були лінійними для будь-якої дози вінтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тіснопов’язаний з концентрацією А 771726 у плазмі та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А 771726 у плазмі становить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку при однократному у 33-35 разів.
Розподіл. У плазмі людини А 771726 інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А 771726 становить близько 0,62%. Зв’язування А 771726 єлінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступіньзв’язування А 771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язкуінших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування збілком об’єм розподілу А 771726невеликий (приблизно 11 літрів).
Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до первинного (А 771726) тавеликої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланілін). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А 771726 і подальший метаболізм А 771726 не контролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з використанням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р 450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р 450) свідчать, що invivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмілефлуноміду.
Виведення. Виведення А 771726 відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напів виведення у хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дози лефлуномідурадіо активність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А 771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введення препарату. Основними метаболітами всечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду і оксанілова кислота (похіднеА 771726). Головний компонент, що був наявний у фекаліях, А 771726.
Пероральне введення хворому суспензії активованого вугілля абохолестираміну значно прискорює і збільшує виведення А 771726. Вважають, що подібний ефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.
Фармакокінетика при нирковій недостатності. 100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійномуперитонеальному діалізі (ППД).
Фармакокінетика А 771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна дотакої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А 771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Це було спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках з білками. Популяційний кінетичний аналіз вусіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А 771726приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого уздорових осіб, оскільки об`єм розподілу також зростає.
Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає. Оскільки активний метаболіт А 771726 має високий ступінь зв’язування збілком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і жовчовиділення, порушення функції печінки може впливати на ці процеси.
Вікові особливості. Фармакокінетика в осіб до 18 років не вивчалась. Дані про фармакокінетику в осіб похилого віку (старше 65 років) досить обмежені, проте подібні до фармакокінетичних даних восіб молодшого віку.
Показання для застосування.
Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.
Лікування активної фази псоріатичного артриту.
Спосіб застосування та дози. Лікування лефлуномідом повинен призначати іконтролю вати спеціаліст, який має необхідний досвід лікування ревматоїдногоартриту.
Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча до застановить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.
Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фазипсоріатичного артриту становить 20 мг 1 раз на добу.
Лікувальний ефект починає виявлятися через 4 тижні від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Якправило, препарат слід приймати тривалий час.
Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.
Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю води.
Побічна дія. Серцево-судинна система: підвищення артеріального тиску (як правило, незначне). Шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота, блювання, анорексія, захворювання слизової оболонки рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у черевній порожнині, підвищення показників печінкових тестів - трансаміназ (глутамін- гама трансфер ази), лужної фосфатази, білірубіну; рідко спостерігаються порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтяниці; дуже рідко - тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, гострий печінковий некроз з можливим фатальним наслідком), панкреатит.
Порушення обміну речовин і харчування: зменшення маси тіла (як правило, незначне). Нервова система: головний біль, запаморочення, астенія, парестезія. У деяких випадках спостерігались порушення смакових відчуттів, неспокій; дуже рідко – периферичнанейропатія. Опорно-руховий апарат: тендовагініт. Шкіра та шкірні покриви: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри. В окремих випадках - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, можливі алергічні реакції (висипання (макулопапульозні), свербіж, кропив’янка). Дуже рідко - анафілактичні/анафілактоїдні реакції.
Дихальна система: дужерідко - інтерстиціальна пневмонія з можливим фатальним наслідком. Тому необхідно ретельне обстеження пацієта при виникненні таких побічних явищ, яккашель і задишка, з метою вирішення питання щодо можливості подальшого лікування лефлуномідом.
Система кровотворення і лімфатична система: лейкопенія, анемія, незначнатромбоцит опенія, еозинофілі я, лейкопенія, панцитопенія (можливо, внаслідокантипроліферативної дії препарату), рідко – агранулоцит оз, васкуліт.
При прийомі лефлуноміду можлива незначна гіперліпідемія. Рівень сечової кислоти в плазмі крові, як правило, зменшується.
Протипоказання. Препарат Арава™ протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до лефлуноміду або будь-якого іншого інгредієнта препарату; застосування препарату протипоказано вагітним і жінкам дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, заумови, що рівень активного метаболіту А 771726 в плазмі становить більше 0,02мг/л.
Лефлуномід протипоказаний жінкам, які годують груддю, і дітям до 18років.
Передозування. Повідомляли про випадки хронічного передозування у пацієнтів, які приймали Араву™ у добових дозах у п`ять разів більших за рекомендовані, атакож про випадки гострого передозування препарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, які спостерігались, були діарея, біль уживоті, лейкопенія, анемія та погіршення показників функції печінки.
Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовуватихолестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.
Призначення холестираміну перорально по 8 г три рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А 771726 в плазмі крові у трьох здорових добровольці вприблизно на 40 % протягом 24 годин і на 49-65 % – протягом 48 годин від початку його застосування.
Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку) перорально або через назог астральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту активного метаболіту А 771726 вплазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 % – протягом 48 годин від початку його застосування.
Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.
Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного перитонеальногодіалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 недіалізується.
Особливості застосування. Внаслідок тривалого періоду напів виведенняактивного компонента препарату побічні дії можуть виникати або продовжуватисьпісля припинення прийому Арави™. У разі виникнення тяжких побічних реакцій абоза необхідності швидкого зменшення концентрації препарату в організмі слід призначити холестирамін або активоване вугілля.
Застосування при порушеннях функції гепато-біліарноїсистеми.
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А 771726 зв’язується з протеїнами і виводиться шляхом печінкового метаболізму з жовчю, препарат Арава™ не слід призначати хворим зтяжкими порушеннями функції печінки. Перед початком лікування лефлуномідом, атакож кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та кожні 8 тижнів у подальшому слід перевіряти рівень АЛТ і досліджувати розгорнутий загальний аналіз крові, включаючи диференційований підрахунок клітин білої крові і тромбоцитів. У випадку стійкого підвищення активності АЛТ у 2-3 рази вище верхньої нормальної межі зменшення дози з 20 до 10 мг на добу дозволяє продовжити лікування за умови ретельного контролю концентрації препарату у крові. Якщо після зменшення дози утримується стійке підвищення рівня АЛТ в 2-3 рази вище верхньої нормальної межі, слід відмінити лікування лефлуномідом. З метою швидкого зменшення концентрації А 771726 рекомендовано застосування холестираміну.
Існує декілька повідомлень про випадки тяжкого ураження печінки (вокремих випадках з фатальним завершенням) при лікуванні лефлуномідом. Зважаю чина те, що у більшості випадків причинно-наслідкового зв’язку з прийомомлефлуноміду не було встановлено і існувало багато супутніх несприятливих факторів, слід наголосити на необхідності ретельного виконання рекомендацій щодо контролю пацієнтів з порушеною функцією печінки.
Застосування при гематологічних та імунологічних порушеннях.
У хворих, які перед початком лікування лефлуномідом мали анемію, лейкопенію і/або тромбоцит опенію, а також у хворих з порушенням або пригніченням функції кісткового мозку ризик виникнення гематологічних ускладнень зростає.
Перед початком лікування лефлуномідом необхідно виконати розгорнутий загальний аналіз крові включно з підрахунком кількості тромбоцитів.
Слід проводити регулярний контроль розгорнутого загального аналізу крові, включно з підрахунком кількості тромбоцитів, у наступних групах пацієнтів:
у пацієнтів, яким нещодавно проводилась або проводиться одночасно зприйомом Арави терапія імуносуп ресорами або препаратами з гемато токсичнимивластивостями, особливо якщо лікування лефлуномідом розпочато без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації таких препаратів з організму;
у пацієнтів з анамне стичними даними про відповідні гематологічні порушення.
Лікування лефлуномідом не рекомендовано пацієнтам зтяжкими імунодефіцит ними станами (наприклад хворим на СНІД), значними порушеннями функції кісткового мозку та при тяжкому перебігу інфекцій.
При появі тяжких гематологічних реакцій включно з панцитопенією слід припинити застосування Арави™ та будь-яких препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, і застосувати процедуру швидкої елімінації лефлуноміду з організму.
Ризик побічних ефектів з боку кровотворення значно зростає, якщо одночасно з прийомом лефлуноміду використовуються потенційно мієлотоксичні препарати (а також при їх застосуванні перед і після лікування лефлуномідом). Утаких випадках може зростати частота інфекційних ускладнень (зокрема риніту, бронхіту і пневмонії). Ризик виникнення злоякісних, особливолімфопроліферативних, захворювань зростає при застосуванні деякихімуносупресивних препаратів.
Застосування для лікування у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід зважати, що активний метаболіт лефлуноміду А 771726 активно зв’язується збілками плазми. Хворим з нирковою недостатністю лефлуномід слід призначати з обережністю.
Контроль артеріального тиску.
Вимірювання артеріального тиску слід проводити перед початком лікуваннялефлуномідом і надалі регулярно контролю вати його під час лікування.
Застосування препарату для лікування у чоловіків.
Немає ніяких конкретних даних щодо загрози патологічного впливу намайбутній плід з боку чоловіків, які приймають препарат Арава™. Проте, з метою мінімізації можливого ризику чоловікам перед зачаттям дитини слід припинити прийом препарату і застосувати спеціальну процедуру елімінації лефлуноміду з організму (ідентичну описаній для жінок – див. нижче).
Вагітність і грудне вигодовування.
Хворі повинні бути попереджені, що у випадку затримки місячних або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про целікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар повинен зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити проце пацієнтку.
Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А 771726 на плід (концентрація А 771726 нижча за 0,02мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода): після припинення прийому лефлуноміду застосовують холестирамін у дозі 8 г три рази на добу протягом 11 днів або по 50 г активованого вугілля чотири рази на добу протягом 11 днів. Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А 771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А 771726 нижче 0,02мг/л.
Слід інформувати жінок дітородного віку про те, що без застосування процедури елімінації після припинення лікування лефлуномідом “період очікування”, необхідний для можливості мати вагітність, становить два роки. Проте і після такого “періоду очікування” необхідно двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів перевіряти рівень А 771726 для певності у тому, що його концентрація не перевищує 0,02 мг/л.
Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють угрудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийомлефлуноміду.
Вакцинація.
Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації в період прийомулефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напів виведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.
  Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати змашинами і механізмами.
У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і роботи з машинами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищ можливо у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою™ застосуваннягепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою™ без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.
Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду.
Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) іметотрексатом (10-25 мг на тиждень) не виявлено.
In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.
Існують повідомлення про збільшення протромбі нового часу при використанні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.
Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламінами, азатіоприном таіншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.
Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.
Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи не стероїднихпротизапальних засобів і/або низькими дозами кортикостероїдів до початку лікування Аравою™, можуть продовжувати їх прийом одночасно з Аравою™.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище +25º С. Зберігати в оригінальній упаковці. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.
Термін придатності 36 місяців.

Написати відгук