Мюстофоран в лікуванні дисемінованої меланоми шкіри та гліоми стовбура головного мозку

Мюстофоран в лікуванні дисемінованої меланоми шкіри та гліоми стовбура головного мозку

Г. Т. Кудрявцева, Д. В. Кудрявцев
Медичний радіологічний науковий центр РАМН, Обнінск
 

Мюстофоран (MUSTOPHORAN) і Мюфоран (Muphoran) - це індентичні лікарства які випускаються фармацевтичною компанією Les Laboratoires Servier (FRA) просто під різними назвами.

Лікування розсіяної меланоми шкіри та гліом стовбура головного мозку залишається складною та малоперспективною проблемою, незважаючи на окремі досягнення, отримані протягом останніх років завдяки розвитку сучасної медикаментозної терапії [1, 2]. Основним напрямком досліджень є пошук нових ефективних цитостатичних препаратів, які змогли б подолати резистентність пухлинних клітин при лікуванні розсіяної меланоми шкіри. До цього часу клінічне значення має лише обмежена кількість цитостатиків для цих захворювань - дакарбазин, темозоломід, Мюстофоран [3–6]. Особливий інтерес викликає препарат Мюстофоран (фотемустин) з групи нітрозопохідних, який, за словами авторів, здатний накопичуватися в пухлинних клітинах та проникати через гематоенцефалічний бар'єр, що обумовлено його високою ліпофільністю. Це має важливе значення при лікуванні пухлин головного мозку та метастазів меланоми у головному мозку [1, 7–9]. Перші звіти про ефективність Мюстофорана при розсіяній меланомі відносяться до середини 1980-х років. У 1989 році були опубліковані результати другої фази багатоцентрового клінічного дослідження, проведеного в 28 онкологічних установах Франції. З 153 хворих на розсіяну меланому використовували монотерапію Мюстофораном у дозі 100 мг/м2 внутрівенно впродовж 1, 8, 15-го днів, потім через 4–5 тижнів - по 100 мг/м2 1 раз за 3 тижні. Загальна ефективність склала 24,2%, а серед раніше нелікованих - 30,7%. Чутливість до лікування метастазів меланоми різної локалізації становила: невісцеральні - 31,8%, вісцеральні - 19,2%, метастази у головному мозку - 25%. Враховуючи, що жоден з застосовуваних на сьогодні протиопухолевих препаратів, окрім темозоломіда, не має суттєвої активності при церебральних метастазах, ефективність Мюстофорана при метастазах цієї локалізації є обнадійливою. Медіана виживаності склала 85 тижнів серед відгукнулися на лікування, 42 тижні - у хворих зі стабілізацією та 17 тижнів - у хворих з прогресуванням захворювання [1, 8, 9]. За даними великого французького багатоцентрового дослідження другої фази, ефективність цього препарата при меланомі склала при монохіміотерапії (МХТ) 20% в групі пацієнтів, які отримували раніше іншу хіміотерапію, і 30% - в групі пацієнтів, у яких Мюстофоран був застосований як перша лінія лікування. При метастазах меланоми в головному мозку ефективність лікування склала 25% [10].
Метою цього дослідження є вивчення ефективності використання Мюстофорана при лікуванні розсіяної меланоми шкіри та злоякісних пухлин головного мозку на основі показників безпосередньої ефективності, тривалості ремісії, загальної та безрецидивної виживаності, оцінки гематологічної та загальної токсичності препарату.
До дослідження були включені пацієнти з розсіяною меланомою шкіри та злоякісними пухлинами мозку без важких супутніх соматичних захворювань, з коефіцієнтом Карновського понад 50% та морфологічно підтвердженим діагнозом.
Був проведений ретроспективний аналіз перебігу хвороби у 22 пацієнтів з меланомою шкіри та у 7 пацієнтів із злоякісними гліальними пухлинами, які отримували лікування в Медичному радіологічному науковому центрі РАМН з 2003 року. Понад половина лікуваних пацієнтів продовжують спостерігання або ад'ювантну терапію Мюстофораном до цього часу.
Меланома шкіри
З використанням Мюстофорану було лікувано 22 пацієнтів з розсіяною меланомою шкіри: 6 чоловіків та 16 жінок (1:2,7). Вік чоловіків становив 57±14 років, жінок - 47±9 років. У всіх хворих діагноз був підтверджений морфологічно.
Усі 22 пацієнти раніше отримували лікування через локальну меланому, в основному це було економне видалення з відступом від видимих меж локальної меланоми менше 1 см [11, 12]. Вони звертались в клініку Центру з різними проявами прогресування хвороби (метастази в лімфатичні вузли, шкіру, локальні рецидиви). У клініці Медичного радіологічного наукового центру РАМН на першому етапі проводили комплексне лікування, включаючи лучеву терапію, оперативне лікування та хімічну терапію дакарбазином або поліхімічну терапію (дакарбазин, цисплатин і доксорубіцин).
Потім проводили ад'ювантні курси хімічної або поліхімічної терапії до стійкої стабілізації або прогресування метастатичного процесу. З приводу прогресування розпочинали лікування Мюстофораном як препаратом другої лінії в монотерапії у 10 хворих або в комбінації з лучевою терапією у 12 пацієнтів. Схема лікування: одноразова доза препарату 100 мг/м2. Розчин препарату вводили внутрівенно протягом 1 години в 1, 8, 15-й день, потім через 4–5 тижні проводили ад'ювантні курси кожні 3 тижні.
Результати лікування
Включення Мюстофорану до схеми лікування, навіть у другому лінійному застосуванні, суттєво покращує результати терапії: у 54,5% пацієнтів спостерігається об'єктивна відповідь у вигляді повної регресії у 5 пацієнтів з медіаною виживання 47,6 місяців або стабілізації у 7 пацієнтів з медіаною спостереження 5,6 місяців. Якщо врахувати різні прогностичні фактори, які можуть впливати на виживання пацієнтів, покращення показників виживання у хворих із позитивною реакцією на лікування та зі стабілізацією процесу порівняно з хворими із прогресуванням захворювання є обнадійливим. Основними проявами токсичності, зареєстрованими під час лікування, були лейкопенія III–IV ступеня у 4 (18,2%) із 22 хворих та тромбоцитопенія III–IV ступеня у 5 (22,7%) хворих. Також спостерігалась гематологічна токсичність у вигляді тромбоцитопенії III–IV ступеня з максимумом на 35-й день у 35% пацієнтів та у 45% - у вигляді нейтропенії III–IV ступеня з максимумом на 44-й день.
З 22 хворих померли 9 (40%) від прогресування метастазів меланоми до легенів, печінки, з них 3 - до головного мозку через 6–21 місяця (10,3±4,9) лікування Мюстофораном.
Двоє пацієнтів у групі Монотерапії Мюстофораном та 3 (22,7%) у групі комбінованого застосування препарата з місцевою лучевою терапією живуть і перебувають у стані відсутності ознак захворювання з медіаною тривалості 6 років і 2,5 роки відповідно. Лучева терапія як компонент комбінованого лікування дещо поліпшує результати: більше пацієнтів залишаються у групі зі стабілізацією процесу, що дозволяє продовжити лікування. Обмежуючим фактором для продовження лікування є токсичні властивості Мюстофорану, особливо гематологічні.
Ступінь вираженості токсичних проявів Мюстофорану не залежав від дози препарату, оскільки в даному дослідженні використовувалися навіть вищі дози - 1456–1664 мг, і токсичних проявів не спостерігалось. Ймовірно, це більше залежало від індивідуальної чутливості організму хворого. Можливо, така токсичність обумовлена попередніми курсами хіміотерапії та радіотерапії, і Мюстофоран використовували як II лінію терапії на ослабленому організмі.
Проте слід підкреслити, що всі токсичні прояви були непродовжні, зворотні та легко піддаються корекції консервативними методами лікування. Не спостерігалося ознак розвитку токсичних ефектів на бік легень, також не спостерігалося випадіння волосся. У 2 (2,1%) пацієнтів диспептичні розлади у вигляді нудоти і блювоти були швидко контрольовані антиміметиками.
Комбінована терапія з використанням Мюстофорана при злоякісних гліальних пухлинах
Первинні пухлини центральної нервової системи є складною клінічною ситуацією та важливим розділом сучасної онкології, а застосування сучасних методів лікування в цих випадках досі не виправдало очікувань. З 2003 року в Медичному радіологічному науковому центрі РАМН розпочато використання Мюстофорана з оцінкою його ефективності при різних типах злоякісних гліом.
Усі 7 пацієнтів, які отримували лікування, – молоді люди від 17 до 45 років, у всіх діагноз підтвердився морфологічно під час операційного видалення основної маси пухлини в Інституті нейрохірургії ім. Н.Н. Бурденка. В рамках комплексного лікування у післяопераційний період 7 пацієнтам була проведена лучева терапія в поєднанні з введенням Мюстофорана (100 мг/м2 в 1, 8, 15-й день), яке розпочинали після досягнення загальної дози 10 Гр і потім через 28 днів продовжували підтримуючі курси кожні 21 день до прогресування або стійкої ремісії.
Відомий вплив клінічних прогностичних факторів на ефективність терапії, тому було проведене докладне загальноклінічне та неврологічне обстеження пацієнтів з оцінкою статусу за Карновським, який в наших дослідженнях був не менше 60. Хворі задовільно перенесли заплановане лікування без наростання загальномозкової симптоматики, виражених лучевих реакцій та токсичних ефектів, лише у 2-х спостерігали диспептичні розлади у вигляді нудоти та блювоти, але вони могли бути також наслідком мозкової гіпертензії як реакції на лучеву терапію і легко припинялись призначенням детоксикаційної, дегідратаційної гормональної терапії (дексон, дексаметазон).
Результати
У всіх 7 (100%) пацієнтів було досягнуто місцевий контроль над пухлиною головного мозку (за даними магнітно-резонансної томографії - МРТ). Покращувалися неврологічний статус та якість життя пацієнта: зменшилися або зникли головні болі, слухові або зорові галюцинації, відновлювалася функція тазових органів. Хворі критично оцінювали свій стан, намагалися обслуговувати себе. Медіана тривалості спостереження при місцевому контролі пухлини (за даними спіральної комп'ютерної томографії та МРТ) становила 15 місяців (у середньому 10-24 місяці).
Висновки
У 54,5% хворих із дисемінованою меланомою спостерігався лікувальний ефект у вигляді повної регресії (22,7%) або стабілізації (31,8%) з медіаною виживання 47,6 місяців. При метастатичній формі меланоми потрібно подальший пошук шляхів підвищення ефективності комбінованого лікування з включенням до схем терапії Мюстофорану як препарата першої лінії.
У всіх 7 (100%) пацієнтів із гліобластомами, за даними МРТ, був досягнутий місцевий контроль над пухлиною. Медіана тривалості спостереження при повному реагуванні пухлини склала 15 місяців. Отримані дані дозволяють говорити про перспективність використання Мюстофорану як ад'ювантної терапії в комплексному лікуванні злоякісних гліобластом.